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分子靶向抗腫瘤藥物的作用機制及臨床研究進展
· 1232 · 藥學(xué)學(xué)報 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (10): 1232?1239
分子靶向抗腫瘤藥物的作用機制及臨床研究進展
胡宏祥, 王學(xué)清, 張 華*, 張 強
(北京大學(xué)藥學(xué)院, 北京 100191)
摘要: 腫瘤分子靶向藥物因其特異性強、耐受性好等特點, 在腫瘤治療中占有越來越重要的地位。分子靶向治療藥物的種類很多, 包括單克隆抗體和小分子激酶抑制劑等, 從1997年首個單抗藥物利妥昔單抗上市到目前為止, 已被批準上市的藥物達50多種, 抗腫瘤靶點也趨于多樣化。以腫瘤細胞特異性分子靶點為導(dǎo)向的藥物研發(fā)已經(jīng)成為現(xiàn)代抗腫瘤藥物發(fā)展的主流趨勢。本文對FDA批準上市的分子靶向藥物進行總結(jié), 按照作用靶點的不同進行分類, 并對各類藥物的分子機制及臨床使用情況作一概述。
關(guān)鍵詞: 分子靶向治療; 單克隆抗體; 蛋白酪氨酸激酶; 抗腫瘤
中圖分類號: R943 文獻標識碼: A 文章編號: 0513-4870 (2015) 10-1232-08
Mechanism and clinical progress of molecular targeted cancer therapy
HU Hong-xiang, WANG Xue-qing, ZHANG Hua*, ZHANG Qiang
(School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China)
Abstract: Molecular target-based cancer therapy is playing a more and more important role in cancer therapy because of its high specificity, good tolerance and so on. There are different kinds of molecular targeted drugs such as monoclonal antibodies and small molecular kinase inhibitors, and more than 50 drugs have been
approved since 1997. When the first monoclonal antibody, rituximab, was on the market. The development of molecular target-based cancer therapeutics has become the main approach. Based on this, we summarized the drugs approved by FDA and introduced their mechanism of actions and clinical applications. In order to incorporate most molecular targeted drugs and describe clearly various characteristics, we divided them into four categories: drugs related to EGFR, drugs related to antiangiogenesis, drugs related to specific antigen and other targeted drugs. The purpose of this review is to provide a current status of this field and discover the main problems in the molecular targeted therapy.
Key words: molecular targeted therapy; monoclonal antibody; protein-tyrosine kinases; anti-cancer
腫瘤分子靶向治療 (molecular targeted therapy) 因的活化, 達到程序化逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞分化的能力, 或者間接靶向腫瘤新生血管, 使腫瘤細胞缺血而產(chǎn)生凋亡、壞死[1]。與傳統(tǒng)細胞毒藥物不同的是, 分子靶向治療主要針對病變細胞, 具有特異性抗腫瘤作用, 可以減少對正常組織的損傷, 因此毒性 (骨髓抑制、脫發(fā)和腎功能損害等) 明顯減少。1997年, 首個分子
與激素治療、免疫治療和細胞毒化療藥治療共同構(gòu)成了現(xiàn)代腫瘤藥物治療的主要治療手段。腫瘤分子靶向治療是指在細胞分子水平上, 針對主要的致癌相關(guān)分子設(shè)計相應(yīng)的治療藥物, 藥物進入體內(nèi)后特異性選擇致癌分子發(fā)生作用, 下調(diào)受體的表達或下游基
收稿日期: 2015-06-25; 修回日期: 2015-08-11.
靶向藥物利妥昔單抗被FDA批準用于治療非霍奇金
淋巴 瘤 , 此 后 分子靶向藥物的研發(fā) 呈現(xiàn)了迅猛發(fā)展
的態(tài)勢, 并于2010年初入選了本世紀最初10年科學(xué)領(lǐng)域十項重大進展。目前對分子靶向藥物的分類尚沒
基金項目: 國家自然科學(xué)基金資助項目 (81202470).
*通訊作者 Tel / Fax: 86-10-82805724, E-mail: zhangpharm@bjmu.edu.cn
胡宏祥等: 分子靶向抗腫瘤藥物的作用機制及臨床研究進展 · 1233 ·
有確切的定義, 臨床上大多采用單克隆抗體藥物和小分子藥物 (主要為酪氨酸激酶抑制劑) 兩類, 本文為了盡量囊括已上市的各類分子靶向藥物, 總結(jié)到目前為止FDA批準的絕大多數(shù)不同靶點的藥物, 并根據(jù)主要作用機制進行分類。期望通過對這些藥物的了解進一步加深對靶向治療藥物發(fā)展的認識, 同時對此領(lǐng)域形成一個較完整的概念。
1 與表皮生長因子受體家族相關(guān)的分子靶向藥物 有25%～30%過度表達HER2)。目前拉帕替尼已被
批準與卡培他濱或來曲唑聯(lián)合治療HER2高表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[6]。
1.2 單克隆抗體 (monoclonal antibody, mAb) mAb一方面可以特異性地識別受體的胞外區(qū), 與配體相互競爭, 從而阻斷EGFR家族的激活及其下游信號蛋白的磷酸化; 另一方面還可引發(fā)受體的內(nèi)吞降解, 減少受體密度, 從而減弱細胞生長信號的傳導(dǎo)。此外, 表皮生長因子受體 (epidermal growth factor mAb與受體的結(jié)合還可以激發(fā)補體介導(dǎo)的細胞殺傷
receptor, EGFR) 家族屬于受體酪氨酸激酶家族, 包括EGFR (HER1/ErbB-1)、ErbB-2 (HER2/neu)、ErbB-3 (HER-3) 和ErbB-4 (HER-4)。EGFR家族蛋白定位于細胞膜上, 由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜疏水結(jié)構(gòu)區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)三部分組成。當與配體 (主要為表皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子α) 結(jié)合后, 受體蛋白可以形成同型/異型二聚體, 發(fā)生自磷酸化, 激活下游包括Ras-Raf-MAPK和PI3K-Akt-mTOR等信號通路。這些信號通路的激活參與了細胞生長、分裂和分化等調(diào)控, 從而介導(dǎo)了細胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細胞損傷修復(fù)等一系列過程[2]。
近年對EGFR家族受體的研究主要集中于ErbB1和HER2, 根據(jù)藥物作用靶點和性質(zhì)的不同, 可將其分為酪氨酸激酶抑制劑和單克隆抗體兩類。 1.1 酪氨酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) TKI可以進入細胞內(nèi), 直接作用于EGFR家族受體的胞內(nèi)區(qū), 干擾ATP結(jié)合, 阻斷激酶的自身磷酸化, 從而阻斷異常的信號傳導(dǎo)產(chǎn)生抑瘤效果。目前FDA批準上市的藥物有吉非替尼 (gefitinib, Iressa?, 2003)、厄洛替尼 (erlotinib, Tarceva?, 2004)、拉帕替尼 (lapatinib, Tykerb?, 2007) 和阿法替尼 (afatinib, Gilotrif?, 2013)。
吉非替尼作用于EGFR (ErbB1), 2003年第一個被批準用于二線/三線治療非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 患者[3]。研究發(fā)現(xiàn), EGFR是否為突變型成為吉非替尼能否產(chǎn)生良好療效的預(yù)測因子, 該臨床指導(dǎo)意義同樣適用于隨后上市的厄洛替尼 (EGFR TKI) 和阿法替尼 (EGFR/HER2 TKI)。對于檢測出EGFR突變體陽性的NSCLC患者, 厄洛替尼效果更優(yōu), 可以作為一線治療藥物用于臨床[4]。與前兩種藥物相比, 阿法替尼與受體以不可逆方式結(jié)合, 不易從ATP結(jié)合位點被替換, 一定程度上克服了肺癌患者長期服用這類藥物后所產(chǎn)生的獲得性耐藥[5]。
拉帕替尼作為EGFR/HER2雙重激酶抑制劑, 主要用于治療HER2陽性的乳腺癌 (原發(fā)性乳腺癌患者
效應(yīng) (complement dependent cytotoxicity, CDC) 和抗體依賴的細胞殺傷效應(yīng) (antibody-dependent cell- mediated cytotoxicity, ADCC), 發(fā)揮間接抗腫瘤作 用。目前FDA已經(jīng)批準上市的該類藥物包括曲妥珠單抗 (trastuzumab, Herceptin?, 1998)、西妥昔單抗 (cetuximab, Erbitux?, 2004)、帕尼單抗 (panitumumab, Vecibix?, 2006)、帕妥珠單抗 (pertuzumab, Perjeta?, 2012) 和ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla?, 2013)。
西妥昔單抗特異性針對EGFR (ErbB1) 受體, 其藥效與K-RAS基因是否突變密切相關(guān)。野生型的K-Ras受上游的EGFR信號調(diào)控, 但當其基因發(fā)生突變時, K-Ras蛋白處于持續(xù)活化狀態(tài), 不受上游信號影響。因此針對ErbB1的單克隆抗體在K-RAS突變時無法有效發(fā)揮抗腫瘤作用[7]。這種用藥對象的篩選同樣適用于2006年上市的帕尼單抗 (EGFR-mAb), 一種完全人源化的IgG2單克隆抗體[8]。與西妥昔單抗 (人鼠嵌合型單抗) 相比, 帕尼單抗具有更高的受體親和性, 且半衰期更長, 免疫原性更低, 治療前不需預(yù)處理。
曲妥珠單抗于1998年首次由Genentech公司 研發(fā), 選擇性作用于HER2, 與其他化療藥聯(lián)合可以用于治療HER2陽性的乳腺癌和胃癌患者[9]。此后Genentech公司又推出了靶向HER2的帕妥珠單抗和抗體?藥物偶聯(lián)物ado-trastuzumab emtansine。帕妥珠單抗作為第一個HER2二聚化抑制劑, 與曲妥珠單抗的作用靶點有所不同, 因此這兩種單抗被批準可以用于聯(lián)合治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌[10]。Ado- trastuzumab emtansine作為一種較新的藥物形式, 由曲妥珠單抗和微管抑制劑藥物DM1 (一種美登素的衍生物) 通過硫醚鏈接子 (MCC linker) 共價鏈接。通過與HER2受體的結(jié)合, ado-trastuzumab emtansine被內(nèi)吞進細胞, 在溶酶體內(nèi)降解后釋放出DM1, 對細胞周期產(chǎn)生阻滯作用, 引發(fā)細胞凋亡。目前FDA批準ado-trastuzumab emtansine作為單藥可用于既往接受過紫杉類和曲妥珠單抗治療的HER2陽性、轉(zhuǎn)移
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藥學(xué)學(xué)報 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (10): 1232?1239
性乳腺癌[11]
。 2 與血管生成抑制相關(guān)的分子靶向藥物
近年來, 靶向腫瘤新生血管的治療逐漸得到了人們的關(guān)注, 通過抑制腫瘤血管生成, 阻斷腫瘤的營養(yǎng)來源和遷移通道, 從而達到治療目的。促進新生血管生成的活性物質(zhì)有很多, 其中血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 起著非常重要的作用, 以VEGF和VEGFR為靶點成為最常見的抗血管生成分子靶向研究。
2.1 靶向VEGF的藥物 VEGF家族結(jié)合3種類 型的酪氨酸激酶受體: VEGFR1 (flt1)、VEGFR2 (flt2或KDR) 和VEGFR3 (flt3)。其中VEGFR2是與血 管生成和血管滲透性相關(guān)的最重要受體, 且主要和VEGF-A結(jié)合發(fā)揮作用。目前已開發(fā)的針對VEGF藥物有貝伐單抗 (bevacizumab, Avastin?, 2004) 和ziv- aflibercept (Zaltrap?, 2012)。貝伐單抗高親和力結(jié)合所有VEGF亞型 (主要為VEGF-A), 抑制新生血管生成, 是首次批準上市的VEGF抑制劑, 同時也是最成功的血管抑制類藥物。其適應(yīng)證廣泛, 可以與其他化療藥聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、NSCLC、轉(zhuǎn)移性腎癌和膠質(zhì)母細胞瘤等, 臨床效果明顯[12]。Ziv-aflibercept是一種重組的融合蛋白 (由VEGF和VEGFR結(jié)合的片段和IgG1的Fc段融合得到), 作為一個可溶性的受體, 可與VEGF-A、VEGF-B和PLGF結(jié)合發(fā)揮抑制作用。
2.2 靶向VEGFR的藥物 針對VEGFR的藥物大多為小分子的酪氨酸激酶抑制劑, 其機制與EGFR TKIs類似, 但特異性不強, 往往這些抑制劑同時結(jié)合許多其他受體家族 (如血小板衍生生長因子受體、干細胞因子受體等), 因此這類藥物也被稱為多靶點激酶抑制劑。目前已被批準的有索拉菲尼 (sorafenib, Nexavar?, 2005)、舒尼替尼 (sunitinib, Sutent?, 2006)、帕唑替尼 (pazopanib, Votrient?, 2009)、凡德他尼 (vandetanib, Caprelsa?, 2011)、cabozantinib (Cometriq?, 2012)、阿西替尼 (axitinib, Inlyta?, 2012)、瑞格非尼 (regorafenib, Stivarga?, 2012) 和樂伐替尼 (lenvatinib, Lenvima?, 2015)。由于這些藥物所針對的不同靶點與腫瘤細胞的增殖、血管的生長及腫瘤基質(zhì)微環(huán)境的維持密切相關(guān), 因此多靶點激酶抑制劑既可以抑制血管的形成又能直接抑制腫瘤細胞的增殖, 臨床批準用于多種惡性腫瘤, 如腎癌、甲狀腺癌、胃腸道間質(zhì)癌和結(jié)直腸癌等。關(guān)于抗體類的藥物, 目前上市的只有剛批準的完全人源化的單抗ramucirumab (Cyramza?, 2014), 其特異性靶向VEGFR2, 阻斷配體與受體的結(jié)
合, 從而達到信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制、血管形成受阻等目的。 3 與細胞膜特異性抗原相關(guān)的分子靶向藥物
以特異性抗原分子為靶點的藥物較多, 其中針對EGFR家族和VEGF家族的抗體藥物已在前面有所涉及, 在此不再贅述。
CD20多表達于正�；虬┗腂細胞, 在超過90%
B細胞非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin’s lymphomas, NHL) 和多數(shù)B細胞慢性淋巴細胞白血病 (chronic lymphocytic leukemia, CLL) 上均呈陽性表達, 同時 CD20 在正常造血干細胞、分化成熟的漿細胞及其他類型造血細胞系中無表達, 因此CD20成為B淋巴 細胞瘤治療 一個很好的靶點[13]。這類藥物包括利妥
昔單抗 (rituximab, Rituxan?, 1997)、替伊莫單抗 (90Y-ibritumomab tiuxetan, Zevalin?, 2002)、托西莫單 抗 (131I-tositumomab, Bexxar?, 2003)、ofatumumab
(Arzerra?, 2009) 和obinutuzumab (Gazyva?, 2013)。利妥昔單抗作為第一個被FDA認證的單抗類藥物 (I型人/鼠嵌合單抗), 與ofatumumab (II型全人源化單抗) 和obinutuzumab (II型人源化單抗, 糖基化修飾) 均為單一的CD20單克隆抗體, 主要通過CDC 和ADCC作用誘發(fā)B細胞凋亡。經(jīng)過人源化改造, ofatumumab較利妥昔單抗具有更低的免疫原性及耐受性, 但結(jié)合的親和力也出現(xiàn)了一定程度的降低。隨后obinutuzumab通過修飾Fc段增強了對受體FcγIIIa的親和力, 對NHL的總體響應(yīng)率及耐受性更強。替伊莫單抗與托西莫單抗是典型的mAb偶聯(lián)物, 除上述促B細胞凋亡作用外, 該類型的藥物還可將發(fā)射β粒子或α粒子的放射性核素引向藥物靶點, 進一步殺傷腫瘤細胞。CD52同樣高表達于B-CLL上, 因此也可以將CD52作為CLL治療的分子靶點。基于此, 抗CD52的阿侖單抗 (alemtuzumab, Campath?) 于2001年獲得FDA批準, 用于治療難治復(fù)發(fā)性B-CLL[14]。
其他的特異性靶點還有CD33、CD30、CD3-CD19和GD2, 上市的藥物分別為吉妥珠單抗 (gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg?, 2000)、brentuximab vedotin (Adcetris?, 2011)、blinatumomab (Blincyto?, 2014) 和dinutuximab (Unituxin?, 2015)。吉妥珠單抗是由單抗和細胞毒抗腫瘤抗生素calicheamicin偶聯(lián)形成, 偶聯(lián)的抗體特異性針對CD33抗原, 該抗原在80%以上的
急性髓性白血病 (acute myeloid leukemia, AML) 中表達, 因此該藥被批準用于60歲以上CD33陽性的AML患者[15]。由于毒性和療效等原因, 吉妥珠單抗已于2010年被撤市。CD30在霍奇金淋巴瘤和間變大細胞淋巴瘤的細胞表面高表達, 而在正常個體僅
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表達于少數(shù)活化B細胞和T細胞, 因此抗CD30的單抗偶聯(lián)物brentuximab vedotin于2011年被FDA批準用于這兩類腫瘤的治療。Dinutuximab結(jié)合于細胞表面的糖脂GD2, 可以用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤高風險的兒童患者[16]。盡管單克隆抗體在臨床應(yīng)用中取得了巨大的成功, 但是它們所針對的都是單一的靶標, 功能上依然具有改進的空間。Blinatumomab作為第一個雙特異性抗體, 同時針對腫瘤細胞表面的CD19抗原和T細胞表面的CD3抗原。通過與T細胞的直接連接, blinatumomab可以上調(diào)細胞黏附分子的分泌, 溶細胞蛋白的產(chǎn)生, 炎性細胞因子的釋放和T細胞的增殖, 從而最終導(dǎo)致CD19陽性細胞的凋亡[17]。 4 其他相關(guān)的分子靶向治療
4.1 Raf/MEK/MAPK信號通路相關(guān)抑制劑 絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 途徑, 是將細胞外刺激信號傳遞到細胞核, 介導(dǎo)細胞產(chǎn)生反應(yīng)的最為重要通路之一。當配體與相應(yīng)受體激酶 (如EGFR) 結(jié)合后可以激活Ras-MAPK通路, 而活化后的MAPK進入細胞核, 調(diào)節(jié)與細胞增殖或分化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄, 引起相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。在多種惡性腫瘤細胞中普遍存在MAPK通路的持續(xù)激活, 目前已被批準的該類抗腫瘤藥主要集中在Raf和MEK兩個位點上。
RAF基因家族包括ARAF、BRAF和CRAF, 在多數(shù)腫瘤中, BRAF的表達率和突變率[絕大部分為BRAF (V600) 突變] 比ARAF和CRAF更高, 其中黑色素瘤約有40%～68%發(fā)生這種突變, 使得BRAF成
為最有吸引力的治療黑色素瘤的靶標。目前除了前面提到的多靶點小分子抑制劑索拉非尼和瑞格非尼可以部分抑制B-Raf活性外, 已批準上市的、主要針對該靶點的藥物有維羅非尼 (vemurafenib, Zelboraf?, 2011) 和達拉非尼 (dabrafenib, Tafinlar?, 2013)。維羅非尼被批準用于BRAF (V600) 變異體陽性的黑色素瘤, 其優(yōu)異的效果使之成為黑色素瘤治療上的里程碑式藥物[18]。與維羅非尼的研發(fā)策略和路徑不同, 達拉非尼不是維羅非尼的模擬物, 兩者結(jié)構(gòu)類型不同, 藥代性質(zhì)更是差別明顯[19]。MEK家族 (MEK1和MEK2) 由于其催化底物的特異性MAPK1和MAPK2, 也成為腫瘤靶向治療的理想靶點。盡管有許多MEK抑制劑進行了臨床試驗, 但只有曲美替尼 (trametinib, Mekinist?, 2013) 被批準用于黑色素瘤的治療[20]。由于單一給藥效果不佳, 2014年被批準與達拉非尼 (作用靶點不同) 聯(lián)合用藥。
4.2 PI3K/Akt/mTOR信號通路相關(guān)抑制劑 與
Raf/MEK/MAPK一樣, PI3K/Akt/mTOR信號傳導(dǎo)通路也和腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。多種生長因子和細胞因子與受體結(jié)合后引起受體酪氨酸磷酸化, PI3K通過調(diào)節(jié)亞基與這些分子結(jié)合而被募集到質(zhì)膜, 并由催化亞基催化PI生成PIP3。PIP3進一步激活A(yù)kt和mTOR, 促進癌細胞的生長、增殖和血管生成等。整個通路中, 以PI3K和mTOR為靶的抗癌藥物研究成為近年研究的熱點。
吉利德 (idelalisib, Zydelig?, 2014) 是第1個批準上市的PI3Kδ抑制劑, 高度選擇性作用于δ亞基, 可以抑制惡性B細胞的趨化和黏附, 促進凋亡, 現(xiàn)已被批準用于CLL和濾泡型B細胞非霍奇金淋巴瘤等腫瘤的治療[21]。針對mTOR位點的藥物有西羅莫司 (temsirolimus, Torisel?, 2007) 和依維莫司 (everolimus, Afinitor?, 2009)。PI3K/Akt/mTOR通路的持續(xù)活化可以導(dǎo)致乳腺癌對于激素產(chǎn)生耐藥性, 因此西羅莫司被批準可與依西美坦聯(lián)合治療激素受體陽性、HER2陰性的乳腺癌。此外這類藥物還可以降低缺氧誘導(dǎo) 因子和VEGF的產(chǎn)生, 從而具有抑制腫瘤新生血管的作用。因此西羅莫司和依維莫司分別在2007年和2009年被批準用于晚期腎癌的治療。
4.3 Bcr-Abl激酶抑制劑 90%以上的慢性髓性白
血病 (chronic myelognous leukemia, CML) 患者表現(xiàn)為費城染色體陽性, 其編碼形成的Bcr-Abl蛋白具 有持續(xù)酪氨酸激酶活性, 在CML的發(fā)展中扮演著十分重要的角色[22]。20世紀末, 一類針對Bcr-Abl蛋 白的酪氨酸激酶抑制劑的研究廣泛開展, 其中伊馬替尼 (imatinib mesylate, Gleevec?, 2001) 首先脫穎而出, 開啟了CML治療的新紀元[23]。隨后上市的同類藥物主要針對伊馬替尼的耐藥性進行優(yōu)化, 包括第二代的達沙替尼 (dasatinib, Sprycel?, 2006)、尼洛替尼 (nilotinib, Tasigna?, 2007) 和博舒替尼 (bosutinib,
Bosulif?, 2012) 及第三代的ponatinib (Iclusig?, 2012)。新型藥物的產(chǎn)生主要通過增強結(jié)合力, 擴大結(jié)合位點等方法增強其抗耐藥性, 第三代的ponatinib結(jié)構(gòu)進一步優(yōu)化 (碳碳三鍵的引入), 使得ponatinib可以規(guī)避T315I突變體上異亮氨酸的位阻效應(yīng), 在對dasatinib和nilotinib均耐藥的CML患者身上有明顯的反應(yīng)[24]。 4.4 組蛋白脫乙酰酶抑制劑 (histone deacetylase inhibitor, HDACI) 組蛋白脫乙酰酶抑制劑可以抑制HDAC的酶活性, 增強組蛋白的乙�；�, 使得染色質(zhì)松弛, 基因轉(zhuǎn)錄被激活。這種結(jié)果可以引起腫瘤抑制因子p21WAF1/CIP1的表達增強, 其作為細胞周期依賴性蛋白激酶 (cyclin-dependent protein kinases,
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CDKs) 的天然抑制劑, 可以抑制CDKs的活性導(dǎo)致細胞周期G1/S期的停滯。目前FDA批準的上市藥物有伏立諾他 (vorinostat, Zolinza?, 2006)、romidepsin (Istodax?, 2009)、belinostat (Beleodaq?, 2014) 和panobinostat (Farydak?, 2015)。其中belinostat屬于環(huán)肽類, 與其他3個藥物的結(jié)構(gòu)類型 (異羥肟酸類) 有所不同。研究表明, 與正常細胞相比, HDACIs對腫瘤細胞的毒性更強, 目前多應(yīng)用在多發(fā)性骨髓瘤, T細胞淋巴瘤的治療上[25, 26]。
4.5 蛋白酶體抑制劑 (proteasome inhibitor, PSI) 蛋白酶體與泛素化信號構(gòu)成的泛素?蛋白酶體是哺 乳動物細胞內(nèi)主要的蛋白水解酶體系, 可降解大多數(shù)胞內(nèi)蛋白, 包括p21、p53、c-myc和NF-κb等眾 多調(diào)節(jié)細胞周期和凋亡的關(guān)鍵蛋白。PSI通過抑制蛋白酶體活性而干擾和影響細胞原有的功能, 尤其是對腫瘤細胞的生長有明顯的抑制作用。這類藥物有 硼替佐米 (bortezomib, Velcade?, 2003) 和卡非佐米 (carfilzomib, Kyprolis?, 2012)。硼替佐米是一種蛋白酶體可逆抑制劑, 針對26S蛋白酶體中糜蛋白酶樣活性位點, 成為美國近十年來第1個批準用于多發(fā)性骨髓瘤的藥物�？ǚ亲裘诪榈诙鞍酌阁w不可逆抑制劑, 與硼替佐米相比, 選擇性更強, 療效更好且周圍神經(jīng)毒性低[27, 28]。
4.6 已批準上市的其他靶向抑制劑 在異常復(fù)雜的細胞信號通路中, 還有其他一些信號分子作為治療靶點應(yīng)用于臨床, 但由于其研究時間較短, 所上市的藥物品種不多, 現(xiàn)對其進行簡單介紹。
Palbociclib (Ibrance?, 2015) 作為CDK4和6的抑制劑, 近期剛被FDA批準上市, 成為這類抑制劑的代表[29]。CDKs和細胞周期蛋白對細胞周期的調(diào)控起到重要的作用, 當細胞受到生長信號的刺激時, 細胞周期蛋白表達上調(diào), 激活相應(yīng)的CDKs, 導(dǎo)致Rb蛋白磷酸化, 釋放出重要的核轉(zhuǎn)錄因子E2F, 從而引起一系列與S期有關(guān)的靶分子表達, 促使細胞完成DNA復(fù)制。體內(nèi)外實驗表明, palbociclib與來曲唑聯(lián)用, 可以增強乳腺癌的敏感性, 抑制Rb磷酸化水平以及下游信號的傳導(dǎo), 因此比單個藥物的抗腫瘤效果明顯。
依魯替尼 (ibrutinib, Imbruvica?, 2013) 是布魯頓酪氨酸激酶 (Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 的小分子抑制劑, 通過與BTK活性位點的半胱氨酸殘基共價結(jié)合, 抑制BTK酶的活性。BTK在B細胞的生長成熟中扮演著重要的作用, 2013年依魯替尼被批準用于治療套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的治療[30]。
奧拉帕尼 (olaparib, Lynparza?, 2014) 是第一
個上市的多聚ADP核糖聚合酶 (poly ADP-ribose polymerase, PARP) 抑制劑, 批準單藥治療BRCA基因突變的卵巢癌患者。奧拉帕尼利用DNA修復(fù)途徑的缺陷, 優(yōu)先殺死腫瘤細胞[31]。
克唑替尼 (crizotinib, Xalkori?, 2011) 和ceritinib (Zykadia?, 2014) 是間變型淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 抑制劑, 屬于受體酪氨酸激酶抑制劑家族, 2011年被批準用于ALK陽性的NSCLC患者的治療。Ceritinib的作用機制及適用范圍與克唑替尼相似, 其抑制ALK的活性更強, 可用
于既往接受過克唑替尼并產(chǎn)生耐藥性的患者[32, 33]。 Vismodegib (Erivedge?, 2012) 是hedgehog (Hh) 信號 通路的抑制劑, 通過與平滑跨膜蛋白發(fā)生作用,
阻斷Hh下游信號產(chǎn)生效應(yīng)。Hh信號通路的異常激活可以促進下游靶基因如c-Myc, VEGF等表達, 引 起細胞過度增殖, 導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。研究表明, 在皮膚
基底細胞癌中存在著Hh信號通路異常激活的現(xiàn)象, vismodegib也成為第一個被批準用于治療基底細胞癌的藥物[34]。 5 展望
絕大多數(shù)被FDA批準的抗腫瘤藥物和分子靶向藥物見圖1, 從而不難看出抗腫瘤藥物的總體發(fā)展呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢。自分子靶向藥物發(fā)現(xiàn)以來 (1997年), 后期新上市的抗腫瘤藥物中, 分子靶向藥物占了很大部分, 2010年后, 分子靶向藥物的研發(fā)更是進入快速發(fā)展階段。毋庸置疑, 分子靶向藥物的發(fā)現(xiàn)是傳統(tǒng)抗腫瘤化療藥的一次飛躍, 對于腫瘤治療也是一次重大的進展。由EvaluatePharma公司統(tǒng)計的、2014年銷售前10位抗腫瘤藥物中, 至少6個是典型的分子靶向藥物, 而銷售最好的前3種均為單克隆抗體藥 (rituximab、bevacizumab和trastuzumab)。這表明分子靶向藥物已經(jīng)得到了市場的認可, 腫瘤內(nèi)科治療的理念正朝著新的方向邁進。雖然目前傳統(tǒng)的化療藥依然是多種腫瘤治療的主力軍, 但分子靶向藥物的加入無疑對其是一種極大的補充, 隨著人們對腫瘤發(fā)展分子機制的逐漸深入, 分子靶向藥物將扮演著更加重要的作用, 其針對的靶點也會愈加趨于多樣化。本文所涉及的分子靶向藥物見表1, 從中也不難發(fā)現(xiàn), 藥物的治療靶點已不再局限于表面生長因子受體或血管抑制等, 更多潛在的靶點正不斷被發(fā)掘出來, 可以說這種尋找腫瘤分子特異性靶點的策略給現(xiàn)代抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了源源不斷的活力。當然分子靶向藥物也存在著自身的局限性, 通過
特異性的抑制腫瘤細胞的某種信號分子或單一通路
· 1236 · 藥學(xué)學(xué)報 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (10): 1232?1239
CDKs) 的天然抑制劑, 可以抑制CDKs的活性導(dǎo)致細胞周期G1/S期的停滯。目前FDA批準的上市藥物有伏立諾他 (vorinostat, Zolinza?, 2006)、romidepsin (Istodax?, 2009)、belinostat (Beleodaq?, 2014) 和panobinostat (Farydak?, 2015)。其中belinostat屬于環(huán)肽類, 與其他3個藥物的結(jié)構(gòu)類型 (異羥肟酸類) 有所不同。研究表明, 與正常細胞相比, HDACIs對腫瘤細胞的毒性更強, 目前多應(yīng)用在多發(fā)性骨髓瘤, T細胞淋巴瘤的治療上[25, 26]。
4.5 蛋白酶體抑制劑 (proteasome inhibitor, PSI) 蛋白酶體與泛素化信號構(gòu)成的泛素?蛋白酶體是哺 乳動物細胞內(nèi)主要的蛋白水解酶體系, 可降解大多數(shù)胞內(nèi)蛋白, 包括p21、p53、c-myc和NF-κb等眾 多調(diào)節(jié)細胞周期和凋亡的關(guān)鍵蛋白。PSI通過抑制蛋白酶體活性而干擾和影響細胞原有的功能,
http://www.dameics.com/news/55A25E8C74E949BA.html 尤其是對腫瘤細胞的生長有明顯的抑制作用。這類藥物有 硼替佐米 (bortezomib, Velcade?, 2003) 和卡非佐米 (carfilzomib, Kyprolis?, 2012)。硼替佐米是一種蛋白酶體可逆抑制劑, 針對26S蛋白酶體中糜蛋白酶樣活性位點, 成為美國近十年來第1個批準用于多發(fā)性骨髓瘤的藥物。卡非佐米為第二代蛋白酶體不可逆抑制劑, 與硼替佐米相比, 選擇性更強, 療效更好且周圍神經(jīng)毒性低[27, 28]。4.6 已批準上市的其他靶向抑制劑 在異常復(fù)雜的細胞信號通路中, 還有其他一些信號分子作為治療靶點應(yīng)用于臨床, 但由于其研究時間較短, 所上市的藥物品種不多, 現(xiàn)對其進行簡單介紹。
Palbociclib (Ibrance?, 2015) 作為CDK4和6的抑制劑, 近期剛被FDA批準上市, 成為這類抑制劑的代表[29]。CDKs和細胞周期蛋白對細胞周期的調(diào)控起到重要的作用, 當細胞受到生長信號的刺激時, 細胞周期蛋白表達上調(diào), 激活相應(yīng)的CDKs, 導(dǎo)致Rb蛋白磷酸化, 釋放出重要的核轉(zhuǎn)錄因子E2F, 從而引起一系列與S期有關(guān)的靶分子表達, 促使細胞完成DNA復(fù)制。體內(nèi)外實驗表明, palbociclib與來曲唑聯(lián)用, 可以增強乳腺癌的敏感性, 抑制Rb磷酸化水平以及下游信號的傳導(dǎo), 因此比單個藥物的抗腫瘤效果明顯。
依魯替尼 (ibrutinib, Imbruvica?, 2013) 是布魯頓酪氨酸激酶 (Bruton’s tyrosine kinase, BTK) 的小分子抑制劑, 通過與BTK活性位點的半胱氨酸殘基共價結(jié)合, 抑制BTK酶的活性。BTK在B細胞的生長成熟中扮演著重要的作用, 2013年依魯替尼被批準用于治療套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的治療[30]。
奧拉帕尼 (olaparib, Lynparza?, 2014) 是第一
個上市的多聚ADP核糖聚合酶 (poly ADP-ribose polymerase, PARP) 抑制劑, 批準單藥治療BRCA基因突變的卵巢癌患者。奧拉帕尼利用DNA修復(fù)途徑的缺陷, 優(yōu)先殺死腫瘤細胞[31]。
克唑替尼 (crizotinib, Xalkori?, 2011) 和ceritinib (Zykadia?, 2014) 是間變型淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 抑制劑, 屬于受體酪氨酸激酶抑制劑家族, 2011年被批準用于ALK陽性的NSCLC患者的治療。Ceritinib的作用機制及適用范圍與克唑替尼相似, 其抑制ALK的活性更強, 可用
于既往接受過克唑替尼并產(chǎn)生耐藥性的患者[32, 33]。 Vismodegib (Erivedge?, 2012) 是hedgehog (Hh) 信號 通路的抑制劑, 通過與平滑跨膜蛋白發(fā)生作用,
阻斷Hh下游信號產(chǎn)生效應(yīng)。Hh信號通路的異常激活可以促進下游靶基因如c-Myc, VEGF等表達, 引 起細胞過度增殖, 導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。研究表明, 在皮膚
基底細胞癌中存在著Hh信號通路異常激活的現(xiàn)象, vismodegib也成為第一個被批準用于治療基底細胞癌的藥物[34]。 5 展望
絕大多數(shù)被FDA批準的抗腫瘤藥物和分子靶向藥物見圖1, 從而不難看出抗腫瘤藥物的總體發(fā)展呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢。自分子靶向藥物發(fā)現(xiàn)以來 (1997年), 后期新上市的抗腫瘤藥物中, 分子靶向藥物占了很大部分, 2010年后, 分子靶向藥物的研發(fā)更是進入快速發(fā)展階段。毋庸置疑, 分子靶向藥物的發(fā)現(xiàn)是傳統(tǒng)抗腫瘤化療藥的一次飛躍, 對于腫瘤治療也是一次重大的進展。由EvaluatePharma公司統(tǒng)計的、2014年銷售前10位抗腫瘤藥物中, 至少6個是典型的分子靶向藥物, 而銷售最好的前3種均為單克隆抗體藥 (rituximab、bevacizumab和trastuzumab)。這表明分子靶向藥物已經(jīng)得到了市場的認可, 腫瘤內(nèi)科治療的理念正朝著新的方向邁進。雖然目前傳統(tǒng)的化療藥依然是多種腫瘤治療的主力軍, 但分子靶向藥物的加入無疑對其是一種極大的補充, 隨著人們對腫瘤發(fā)展分子機制的逐漸深入, 分子靶向藥物將扮演著更加重要的作用, 其針對的靶點也會愈加趨于多樣化。本文所涉及的分子靶向藥物見表1, 從中也不難發(fā)現(xiàn), 藥物的治療靶點已不再局限于表面生長因子受體或血管抑制等, 更多潛在的靶點正不斷被發(fā)掘出來, 可以說這種尋找腫瘤分子特異性靶點的策略給現(xiàn)代抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了源源不斷的活力。當然分子靶向藥物也存在著自身的局限性, 通過
特異性的抑制腫瘤細胞的某種信號分子或單一通路
胡宏祥等: 分子靶向抗腫瘤藥物的作用機制及臨床研究進展 · 1237 ·
Table 1 Summary of molecular targeted drugs approved by FDA from 1997 to 2015. EGFR: Epidermal growth factor receptor; HER2: Human epidermal growth factor receptor 2; VEGF: Vascular endothelial growth factor; PDGFR: Platelet-derived growth factor receptor; RET: Orphan receptor tyrosine kinase; FLT: Fms-like tyrosine kinase; CSF-1R: Colony stimulating factor 1 receptor; FGFR: Fibroblast growth factor receptor; HDAC: Histone deacetylase; BTK: Bruton’s tyrosine kinase; ALK: Anaplastic lymphoma kinase; PARP: Poly ADP-ribose polymerase; CDK: Cyclin-dependent kinase
Agent
Related to EGFR
Tyrosine kinase inhibitor Gefitinib Erlotinib Lapatinib Afatinib
Monoclonal antibody Trastuzumab Cetuximab Panitumumab Pertuzumab
Ado-trastuzumab emtansine Related to antiangiogenesis Drug targeting VEGF Bevacizumab Ziv-aflibercept
Drug targeting VEGFR Sorafenib Sunitinib Pazopanib Vandetanib Cabozantinib Axitinib Regorafenib Ramucirumab Lenvatinib
Related to specific antigen Rituximab
Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumab 90
Y-ibritumomab tiuxetan Ofatumumab
Brentuximab vedotin Obinutuzumab Blinatumomab Dinutuximab
Other molecular targeted drug
Raf/MEK/MAPK signaling pathway inhibitor Vemurafenib Dabrafenib Trametinib
PI3K/Akt/mTOR signaling pathway inhibitor Idelalisib Temsirolimus Everolimus Bcr-Abl inhibitor Imatinib mesylate Dasatinib Nilotinib Bosutinib Ponatinib
Histone deacetylase inhibitor Vorinostat Romidepsin Belinostat Panobinostat
Proteasome inhibitor Bortezomib Carfilzomib Other inhibitor Crizotinib Vismodegib Ibrutinib Olaparib Ceritinib Palbociclib
Drug name
Iressa? Tarceva? Tykerb? Gilotrif?
Herceptin? Erbitux? Vecibix? Perjeta? Kadcyla?
Avastin? Zaltrap?
Nexavar? Sutent? Votrient? Caprelsa? Cometriq? Inlyta? Stivarga? Cyramza? Lenvima?
Rituxan? Mylotarg? Campath? Zevalin? Arzerra? Adcetris? Gazyva? Blincyto? Unituxin?
Zelboraf? Tafinlar? Mekinist?
Zydelig? Torisel? Afinitor?
Gleevec? Sprycel? Tasigna? Bosulif? Iclusig?
Zolinza? Istodax? Beleodaq? Farydak?
Velcade? Kyprolis?
Xalkori? Erivedge? Imbruvica? Lynparza? Zykadia? Ibrance?
Original approval
2003 2004 2007 2013 1998 2004 2006 2012 2013 2004 2012 2005 2006 2009 2011 2012 2012 2012 2014 2015 1997 2000 2001 2002 2009 2011 2013 2014 2015 2011 2013 2013 2014 2007 2009 2001 2006 2007 2012 2012 2006 2009 2014 2015 2003 2012 2011 2012 2013 2014 2014 2015
Molecular target
EGFR EGFR
EGFR/HER2 EGFR/HER2
HER2 EGFR EGFR HER2 HER2
VEGF VEGF
VEGFR, PDGFR, RAF, KIT, RET…
VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3, CSF-1R, RET… VEGFR, PDGFR, FGFR, KIT… VEGFR, EGFR, RET…
VEGFR, MET, KIT, FLT3, RET… VEGFR, PDGFR, KIT…
VEGFR, PDGFR, FGFR, TIE2, KIT, RAF… VEGFR2
VEGFR, PDGFR, FGFR, KIT, RET…
CD20 CD33 CD52 CD20 CD20 CD30 CD20
CD3-CD19 GD2
B-Raf B-Raf MEK
PI3Kδ mTOR mTOR
BCR-ABL BCR-ABL BCR-ABL BCR-ABL BCR-ABL
HDAC HDAC HDAC HDAC
proteasome proteasome
ALK hedgehog BTK PARP ALK CDK
· 1238 ·
藥學(xué)學(xué)報 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (10): 1232?1239
Figure 1 Statistical results of antineoplastic drug and molecular targeted drug from 1995 to 2015
常常會誘發(fā)其他信號通路的激活或靶點的基因突變造成耐藥性的產(chǎn)生, 因此臨床上常采取聯(lián)合給藥策略及設(shè)計新一代的藥物或多靶點藥物等。此外, 發(fā)現(xiàn)更多的分子靶向藥物療效預(yù)測因子 (如EGFR、K-RAS突變型檢測) 也是臨床上亟需解決的問題。這對于實現(xiàn)患者的個體化治療及確保藥物使用的有效性方面具有積極的意義。
References
[1]
Li EX. Molecular Targeted Therapy for Malignant Tumor (惡性腫瘤分子靶向治療) [M]. 2nd ed. Beijing: People’s
Medical Publishing House, 2011: 3?14, 252?265, 568?592.
[2]
Yarden Y. The EGFR family and its ligands in human cancer:
signalling mechanisms and therapeutic opportunities [J]. Eur
J Cancer, 2001, 37: S3?S8.
[3]
Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib,
an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial [J]. J Am Med Assoc, 2003, 290: 2149?2158.
[4] Siegel-Lakhai WS, Beijnen JH, Schellens JH. Current knowledge and future directions of the selective epidermal
growth factor receptor inhibitors erlotinib (Tarceva?
) and gefitinib (Iressa?) [J]. Oncologist, 2005, 10: 579?589. [5]
Wang YF, Song Y. Progress in the therapy of afatinib for non-small cell lung cancer [J]. Chin J Lung Dis (Elect Ed) (中華肺部疾病雜志: 電子版), 2012, 5: 364?370. [6]
Moreira C, Kaklamani V. Lapatinib and breast cancer: current indications and outlook for the future [J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2010, 10: 1171?1182. [7]
Bokemeyer C, Van Cutsem E, Rougier P, et al. Addition of
cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: pooled analysis of the CRYSTAL and OPUS randomised clinical trials [J]. Eur J Cancer, 2012, 48: 1466?1475. [8]
Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab- FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer [J]. New Engl J Med, 2013, 369: 1023?1034. [9]
Hudis CA. Trastuzumab ? mechanism of action and use in clinical practice [J]. New Engl J Med, 2007, 357: 39?51. [10] Keating GM. Pertuzumab: in the first-line treatment of
HER2-positive metastatic breast cancer [J]. Drugs, 2012, 72:
353?360.
[11] Niculescu-Duvaz I. Trastuzumab emtansine, an antibody-
drug conjugate for the treatment of HER2+ metastatic breast cancer [J]. Curr Opin Mol Ther, 2010, 12: 350?360.
[12] Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, et al. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer [J]. Nat Rev Drug Discov, 2004, 3: 391?400. [13] Deng CL, Zou J, Song HF. Advances in the research of anti- CD20 therapeutic monoclonal antibodies [J]. Acta Pharm Sin (藥學(xué)學(xué)報), 2013, 48: 1515?1520.
[14] Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, et al. Alemtuzumab is
an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with
p53 mutations and deletions [J]. Blood, 2004, 103: 3278?
[15]
3281.
Bross PF, Beitz J, Chen G, et al. Approval summary: gemtuzumab ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia
[J]. Clin Cancer Res, 2001, 7: 1490?1496.
[16] Thompson CA. Dinutuximab approved for high-risk neuroblastoma [J]. Cancer Discov, 2015, doi: 10.1158/2159-
8290.CD-NB2015-044.
[17] Nagorsen D, Baeuerle PA. Immunomodulatory therapy of
cancer with T cell-engaging BiTE antibody blinatumomab [J]. Exp Cell Res, 2011, 317: 1255?1260.
[18] Jang S, Atkins MB. Which drug, and when, for patients with
BRAF-mutant melanoma? [J]. Lancet Oncol, 2013, 14: E60? E69.
[19] Guo ZR. Research method of classical medicinal chemistry
dabrafenib [J]. Acta Pharm Sin (藥學(xué)學(xué)報), 2014, 49: 747? 750.
[20] Wright CJM, McCormack PL. Trametinib: first global
approval [J]. Drugs, 2013, 73: 1245?1254.
[21] Fruman DA, Cantley LC. Idelalisib ? a PI3Kδ inhibitor for
B-cell cancers [J]. New Engl J Med, 2014, 370: 1061?1062. [22] Konopka JB, Watanabe SM, Witte ON. An alteration of the human c-abl protein in K562 leukemia cells unmasks associated tyrosine kinase activity [J]. Cell, 1984, 37: 1035?
胡宏祥等: 分子靶向抗腫瘤藥物的作用機制及臨床研究進展 · 1239 ·
1042.
[23] Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of
a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia [J]. New Engl J Med, 2001, 344: 1031? 1037.
[24] Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al. A phase 2 trial of
ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias [J]. New Engl J Med, 2013, 369: 1783?1796.
activity of the proteasome [J]. Blood, 2009, 114: 3439?3447. [29] Rocca A, Farolfi A, Bravaccini S, et al. Palbociclib (PD
0332991): targeting the cell cycle machinery in breast cancer [J]. Expert Opin Pharmacother, 2014, 15: 407?420. [30] Wiestner A. Targeting B-cell receptor signaling for anticancer
therapy: the Bruton’s tyrosine kinase inhibitor ibrutinib induces impressive responses in B-cell malignancies [J]. J Clin Oncol, 2013, 31: 128?130.
[25] Ma XJ, Ezzeldin HH, Diasio RB. Histone deacetylase [31] Marchetti C, Imperiale L, Gasparri ML, et al. Olaparib,
inhibitors: current status and overview of recent clinical trials [J]. Drugs, 2009, 69: 1911?1934.
[26] Atadja P. Development of the pan-DAC inhibitor panobinostat
(LBH589): successes and challenges [J]. Cancer Lett, 2009, 280: 233?241.
[27] Adams J, Kauffman M. Development of the proteasome
inhihitor VeleadeTM (bortezomib) [J]. Cancer Invest, 2004, 22: 304?311.
[28] Parlati F, Lee SJ, Aujay M, et al. Carfilzomib can induce tumor
cell death through selective inhibition of the chymotrypsin-like
PARP1 inhibitor in ovarian cancer [J]. Expert Opin Investig Drugs, 2012, 21: 1575?1584.
[32] Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK- rearranged non-small-cell lung cancer [J]. New Engl J Med, 2014, 370: 1189?1197.
[33] Shaw AT, Solomon B, Kenudson MM. Crizotinib and testing
for ALK [J]. J Natl Compr Canc Netw, 2011, 9: 1335?1341. [34] Sekulic A, Migden MR, Oro AE, et al. Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma [J]. New Engl J Med, 2012, 366: 2171?2179.
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